葡萄牙人在非洲西海岸的航行和擴張，促使眼紅的西班牙人積極尋找另一條通往東方的新航路。他們資助哥倫布一行從歐洲向西航行，結果到了美洲，開闢了通往美洲的新航路。「美洲的發現，經由好望角前往東印度群島的航道的發現，是人類歷史上所記載的最偉大、最重要的事件。」亞當•斯密這樣評價。
1492年8月3日，遷居西班牙的葡萄牙人哥倫布帶領近百名水手，分乘3艘船從巴羅斯港出發，9月初抵達加那利群島之戈梅臘島，接著先向西後向西南航行，進入茫茫的大西洋。經過34晝夜的艱苦航行，終於在10月12日凌晨到達巴哈馬群島東南方的薩馬納島，哥倫布當即以西班牙國王的名義將其佔領，命名為「聖薩爾瓦多」。他認為他所到的地方就是印度（事實上是美洲新大陸），故稱當地居民為「印第安人」。然後哥倫布一行繼續南下，於28日到達古巴。

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